过继性T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著疗效，但在实体瘤的治疗中效果相对有限。一个主要障碍在于肿瘤微环境的抑制性特征会损害T细胞的线粒体功能，导致其耗竭。线粒体功能障碍引发的转录和表观遗传程序削弱了T细胞的抗肿瘤能力，促使癌症的免疫逃逸。因此，开发能够增强T细胞线粒体功能的策略成为研究的热点。

2024年9月13日，德国莱布尼茨免疫治疗研究所、美国国立卫生研究院及哈佛大学医学院等机构的研究人员联合发表在Cell期刊上的研究论文，标题为“Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy”。他们发现骨髓基质细胞（BMSCs）通过纳米管与CD8+ T细胞建立连接，进行线粒体转移，从而增强T细胞的代谢适应性和抗肿瘤效果。

研究表明，线粒体功能与CD8+ T细胞的扩增、持久性及其抗肿瘤能力息息相关。因此，增强T细胞的线粒体功能被视为提升癌症免疫治疗效果的一种关键策略。近年来，细胞间线粒体转移现象受到了广泛关注，主要通过隧道纳米管（tunneling nanotubes）介导这一过程。

为了探究BMSCs与CD8+ T细胞之间的相互作用，研究人员将人或小鼠的BMSCs与相应的CD8+ T细胞共培养，发现BMSCs能够通过纳米管与CD8+ T细胞连接，并成功转移线粒体。这种线粒体转移现象在小鼠和人类细胞中均有发现，转移后的线粒体维持了完整的线粒体膜电位，并提升了受体CD8+ T细胞的线粒体DNA含量。

为了评估供体线粒体对CD8+ T细胞呼吸的影响，研究人员测量了小鼠CD8+ T细胞的氧消耗速率（OCR）。结果显示，与未获取线粒体的CD8+ T细胞（Mito-）或未与BMSCs共培养的CD8+ T细胞（CD8mono）相比，获得供体线粒体的CD8+ T细胞（Mito+）的线粒体基础呼吸和备用呼吸能力显著增强。为排除Mito+细胞线粒体活性提升是由于细胞间转移其他细胞质因子的干扰，研究人员对BMSCs进行了低剂量溴化乙锭（EtBr）预处理，结果表明，线粒体活性的增强被抑制，验证了线粒体向CD8+ T细胞有效转移的功能。

研究进一步探讨了线粒体转移的机制，发现BMSCs与T细胞之间的线粒体转移依赖于Talin2（TLN2）蛋白。CD8+ T细胞或BMSCs中的TLN2敲除都会显著抑制线粒体转移率，特别是在BMSCs中更为明显。线粒体的备用呼吸能力作为细胞应对压力或工作负荷的重要能量储备，对于肿瘤微环境中的生存提供了能量优势。实验结果显示，在黑色素瘤小鼠模型中，Mito+细胞相较于Mito-细胞能够更显著地促进肿瘤消退并延长小鼠的生存期。

进一步的实验还表明，转移的线粒体赋予了T细胞更强大的扩增能力，使得Mito+细胞能够更高效地浸润肿瘤。这种线粒体转移促进了显著的效应反应，并使T细胞在肿瘤微环境中抵抗终末耗竭。此外，转移的线粒体可通过多次细胞分裂传递给子代细胞，与Mito-细胞相比，Mito+细胞在转移后1个月仍显示出更高的线粒体含量，表明线粒体转移所带来的优势能够长期存在。

此外，线粒体转移还增强了人CD19-CART细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的抗肿瘤免疫反应。在体外实验中，CD19-CART细胞对NALM6-GL白血病细胞的细胞毒性显著增强，Mito+细胞在多次刺激后仍能维持强大的细胞毒性，而Mito-细胞在第三轮后便开始丧失杀伤能力。在小鼠模型中，Mito+细胞的抗肿瘤活性显著增强，延长了对NALM6-GL白血病的控制时间，提高了小鼠的生存率。对TILs的应用中，健康线粒体的移植也显示了特别的重要性，因为其内源性线粒体常常在肿瘤微环境的恶劣条件下受到不可逆的损害。

综上所述，本研究发现细胞间纳米管能够介导骨髓基质细胞向CD8+ T细胞的线粒体转移。获得线粒体的CD8+ T细胞显示出增强的线粒体呼吸和备用呼吸能力。这些“超级充电”的T细胞在转移入荷瘤小鼠时，能够更强劲地扩增，更高效地浸润肿瘤，并表现出更少的耗竭迹象。因此，线粒体增强的CD8+ T细胞能够介导更强的抗肿瘤反应，延长动物的生存期。这些发现为提升T细胞的代谢适应性和抗肿瘤能力在金年会金字招牌诚信至上的背景下，为过继性免疫治疗提供了技术基础，为下一代细胞疗法开辟了新的路径。